西门子模块6ES7241-1AA22-0XA0功能参数

西门子模块6ES7241-1AA22-0XA0功能参数

制药设备产品CIP的真实性与提高思路

    3.1、怎样的制药设备CIP产品才能其真实性？

    为了能阐述“怎怎样的制药设备CIP产品才能其真实性”这一问题，笔者举一个较完整的CIP产品，以某一冻干机为例。冻干机的整个CIP系统分为机内、机外两个部分，机外部份由清洗用水贮罐、多级泵及一套自动控制阀组成，机体内部分主要由分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球组成。整个CIP系统全自动控制，控制由PLC来完成。

    一看控制过程[1]：(1)每个容器注入所要求种类和数量的水，直至较高液位；(2)如需要，可用多级泵将所需清洁溶液定量加入清洗容器；(3)容器阀门打开后，多级泵启动，同时进出冻干机干燥腔室的在线清洗用阀全部打开，对腔室内部形成循环压力冲洗；(4)针对不同型号的冻干机，可能需要配置两个以上的在线清洗注入阀，以供冻干机内部不同的管线及喷嘴，这些注入阀可由软件控制依次开启和关闭；(5)真空冷凝器的清洗遵循与干燥箱体相同处理过程；(6)清洗结束后，清洗水由泵排出；(7)喷淋水量可按客户的需要，**次喷淋与冲洗用水量相同，以便洗去残留的洗涤剂。在这种情况下，冲洗水贮罐需再次灌满水(若有两个水贮罐则*此步骤)；(8)**次喷淋完之后，再喷淋用水，以洗去开始清洗时的残留，同时可通过喷淋用水除去热原。   再看冻干机CIP的系统设计[2]：(1)布置采用(壁面清洗喷头＋箱内四角布置4根竖直的喷嘴管)或(壁面清洗喷头＋箱内搁板后部布置的水平喷嘴管)的形式，并经动态模拟设计确定；(2)基本参数：一般使用清洗水的温度为65℃、较高80℃，压力0.3～0.5MPa；清洗水的流量按系统喷嘴布置方式、喷嘴型式、喷淋先后顺序等来确定。

    从上例中可看到：一是包括了清洗中预洗、清洗与淋洗基本过程；二是CIP布置由动态模拟设计确定；三是设计确定了清洗的基本参数；四是整个清洗过程由PLC程序控制。这样的制药设备CIP产品才算得上是真实的。

    3.2、提高制药设备CIP真实性的思路

    中国制药设备产品走到至今，现正处于由上升到理性研制阶段，制造制设备产品不同与其它产品，有着GMP赋予的特殊使命，产品应名副其实，能称到CIP产品就应演绎这一功能的内含，更要确保依附其能达到的实效。为了能让国内产品升级及与国际接轨，笔者谈几点对提高制药设备CIP真实性的思路。

    (1)建议慎用CIP的冠名。依笔者之见，对国内只带清洗喷头的产品，除慎用CIP的冠名外，还需注意：首先要重新设计，使清洗喷头的设置均能有效地清洁到每个与物料直接接触的面；其次才负责地在样本与技术文件上注明本产品能配用自动清洗站就可。若国内只带清洗喷头产品还将不负责任地冠名为CIP，届时无法有效清洗或还只能依靠手工清洗的话，用户与你打官司，只要一查CIP定义，你必败。

    (2)发展与推广小型CIP站。小型自动清洗站在国内已有，属便捷式，它十分适用小型设备，系统包括清洁溶液、蒸汽、清洗用水接口或贮罐，以及进行整个操作的泵与控制部分。其中，清洁溶液可去除**残留的去垢剂为基础的，也可以是用来去除无机污染物的酸等其混合物。关键是清洗站如何与这些带清洗喷头的产品配套与推广应用。

    (3)改变思路，从整体概念上完整CIP。对哪些大中型与清洗频率较高的产品，应该从整体出发，朝着自动化、多重处理步骤与更为完整的方向去设计研发。虽然，完整的CIP产品投资较高，但是考虑到能提供更快捷的循环清洁与提高产量，也值得。此外，带PLC控制的CIP产品还可把清洗过程的参数与步骤记录与保存，更体现了cGMP要求的可追溯性与可说明性。

    (4)每个产品均由URS来设计确认。一是，由于产品所接触物料有各自特性，制造商应与用户作广泛沟通，以确定URS，然后由实验的方法去确定，诸如清洁溶液、清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数以及淋洗的基本参数要求；二是从估设计清洗步骤开始，选用好喷淋头还是喷射头，再利用动态模拟设计，还可利用计算流体动力学(CFD)进行模拟设动设计；三是，利用计算机或实验手段去寻找产品中较难清洗点或无法清洗的盲区，把此作为重点克服的对象。

    (5)文件支持化工作不可忽视。由于清洁效果是制药工业验证中环节，CIP产品是为了实现这一效果的具体表现，因此，从这URS的确定，到设计的确认，再到该系统的IQ、OQ与PQ方案的提供，均要有文件支持。

    4、结论

    本文从制药生产清洗(清洁)的概念入手，对当前制药设备CIP真实性进行了探讨，并结合实例阐述了较真实完整的CIP产品应有的方面，最后谈了对提高制药设备CIP真实性的思路。可以得到以下结论：(1)CIP是指设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作；(2)CIP不是光有清洗喷头就行，它是综合了预洗、清洗与淋洗等多过程操作，这些操作既要有步骤与方法，还要有清洗溶剂与操作参数等。

    上海和伟科技发展有限公司的新型移动式CIP及SIP工作站(可记录型)就能很好地解决上述问题。工作站由管道泵、热交换器、洗涤液储罐、温度传感器、压力传感器、液位传感器、介质管路、控制阀门、控制装置、接口等组成。清洗或时，工作站的进出接口采用快装方式与罐体、外部公用管路接口进行连接。工作站属个性设计的产品，分为新投罐体与在役罐体二类。对新投罐体，该公司将参罐体的设计，对喷淋、真空、检测、工艺接口进行系统性的联合确定，特别是喷淋装置将采用CFD元件进行动态设计，力求做到与物料接触每个部位都能清洗到；对在役罐体，需根据使用方要求进行协调，将根据新投罐体的要求对在役罐体进行整改，具体面议。

 1.2、清洗过程要点

    (1)预洗。预洗目的是除去大量的(可见的)残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性[1]。通常饮用水已足够，使用高压的流水对设备冲洗，对残留物难清洗的还需用水温、压力、时间等预洗参数来应对。

    (2)清洗。清洗目的是用清洁剂以一定的程序(如固定的方法、清洗时间等)除去设备上看不到的产品，这种一致性是进行验证的基础[1]。如果工艺要求使用专门清洁剂的话，则要明确清洁剂名称、规格、浓度与配制方法。通常，清洗可采用多步清洗，在二步清洗中可加入淋洗。

    (3)淋洗。淋洗目的是用水以固定的方法与淋洗时间淋洗设备表面，以除去设备上看不到清洁剂[1]。即除去已溶解的低浓度的残留物，并使残留在设备上的水具有尽可能高的质量。此过程将涉到淋洗水的压力、流速、淋洗维持时间及水温等淋洗参数。

    (4)干燥。干燥过程则按实际而定，有的清洗后均要()处理，则此步可同做。

    2、对当前制药设备CIP真实性的探讨

    制药设备所属的功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在此基础上，结合上述提及的清洗概念与要点来看当前制药设备CIP产品，除国内少数*制设备制造商的CIP产品是较完整的(如有的冻干机CIP系统)，对大部分CIP产品的真实性值得探讨。

    2.1、单有清洗喷头，而没有系统设计的CIP产品

    现在大都制药设备CIP产品中带有一个或几个清洗喷头，其CIP是否真实。试看一个较简单的实例，如1个带搅拌的容器，在上封头内侧置有1个清洗喷头，靠从上向下喷淋来达到清洗目的，这样的产品能否称真正得上CIP呢？答案不能的。现来分析一下，姑且设定其清洗喷头的喷射角与冲击力能达到设计值，这上部的清洗喷头怎么能喷到搅拌器底部、上封头内表面与密封装置表面的残留物呢？若要达到清洁验证要求的话，还得依靠拆卸清洗来完成，这与CIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”定义相悖。

    2.2、设计不合理与没有控制程序的CIP产品

    有的CIP产品，虽然设置了多个清洗喷头，想象中均能喷射到与物料直接接触的表面，但其喷头的基本参数均未经系统设计，便信手选入一种清洗喷头，就在产品中设置若干个算完事了，更没有考虑到每种喷头的基本参数，如喷射形状、喷射角度、流量、覆盖面大小与冲击力大小等等。这种“CIP”产品较可能产生以下问题：(1)喷射角度较大角处的水的冲击力较小，无法喷洗此处的残留物；(2)喷头的实际冲击力与产品理论冲击力相比要小得多，例如1/4-SS-6.5-50°型号实心锥形喷嘴的理论冲击力为0.2kgf，而实际冲击力只有0.002kgf[2]，随意选用也会留下无法有效清洗的问题；(3)喷头在CIP产品中也不是只选一种就能起到有效清洗的目的。对喷头形式而言，有固定喷洒头、旋转喷洒头与旋转喷射头等；就连喷射形状也有平面扇形与实心锥形之分，这些不同的喷头将产生不同的清洗效果，选用不当则也无法达到有效清洗的目的。由此看来，只有通过合理的系统设计，并结合辅助与动态模拟的设计，才能使CIP产品达到真实的清洗效果。

    CIP产品就算能合理解决上述问题的话，如果其没有控制系统的话，也谈不上是完整的CIP。国内大都数CIP产品只在设备CIP管路引出口设1个接口就算完事了。试问，一个初用者或不娴熟掌握清洁内含的人怎样能完成基本的清洗步骤与操作，故这样CIP设备也无法有效地来完成清洗较基本的预洗、清洗与淋洗这些主过程。更有的制造商认为，CIP控制过程是使用方的事，此话差也，这样CIP产品已失去制药设备功能的基本内含。试想，使用方购买你的不是容器，而是CIP，那样你就应根据URS(用户需求标准)的要求，告之用此套CIP来清洗的基本参数与步骤，如压力、流速、时间及水温等，而这些较有效的方法是整套的控制系统。

    2.3、CIP系统没能根据URS做DQ文件支持

    NickBasta[3]认为：FDA对过程清洁所提出要求的压力仍然存在，FDA每个月对制造商发出一封又一封今人望而生畏的483个字母的警告表格，对所存在的不充分清洁程序、以及对于计划如行进行清洁缺少充分的文件支持提出警告。由此看来，文件支持工作的重要。通常，制药设备产品需经过验证才能投入运行，作为很重要清洁环节更需验证。然而，国内部分CIP产品在出厂所提供的验方案中常忽视了这一点，或许制造商在为自己产品能有CIP**而沾沾自喜的同时，却忘掉了既然产品是CIP就必然为设备清洁效果负责的责任。

    可以说，制造商应在为产品CIP提供清洁验服务之前，应根据不同使用对象做出不同的DQ，尤其是当今CGMP中强调DQ重要性时代将更显得此确认的必要。由于CIP在不同使用对象中有着不同的要求与特殊性，这样DQ就不可能同其它通用性制剂设备一样能有较通用性一面，而是应针对不同URS做出不同的清洗控制过程的设计。也只有设计确认了，后面的其它验证才有通过。换句话而言，CIP系统没能根据URS做DQ文件支持的话，将失去CIP的意义。